Terapie innovative nelle malattie lisosomiali: il modello della malattia di Pompe

Sabrina Ravaglia, Michele Giovanni Croce

Riassunto. La malattia di Pompe è stata la prima malattia da accumulo lisosomiale (lysosomal storage disorder, LSD) a beneficiare stabilmente della terapia enzimatica sostitutiva (ERT). La ERT sfrutta il pathway recettoriale del mannoso-6-fosfato (M6P) per il targeting lisosomiale e ha modificato la storia naturale della malattia, in particolare nelle forme infantili. Restano però limiti strutturali: scarso uptake nel muscolo scheletrico, necessità di infusioni ripetute, immunogenicità, mancato accesso al sistema nervoso centrale (SNC) e perdita di efficacia in parte dei pazienti nel lungo termine. Ci sono ora nuovi approcci terapeutici, con ERT di nuova generazione, che mirano a potenziare il delivery: 1) avalglucosidasi alfa, glico-ottimizzata e arricchita in M6P; 2) cipaglucosidasi alfa miglustat, combinazione enzima-chaperone. In parallelo, la terapia di riduzione del substrato (SRT) (inibizione di GYS1) offre un meccanismo complementare e sinergico alla ERT. La terapia genica è pure in rapida evoluzione: approcci AAV liver-depot e muscle- targeted hanno mostrato incremento dell’attività della alfa-glucosidasi acida (GAA) e possibilità di interrompere la ERT in alcuni soggetti; restano aperte le questioni di preimmunità/ ri-dosaggio, sicurezza a dosi elevate, durabilità (specie epatica) e accesso al SNC. La terapia genica ex vivo mediata da vettori lentivirali per le cellule staminali emopoietiche unitamente all’editing genomico sono promettenti ma ancora precliniche. In sintesi, l’integrazione di ERT ottimizzate, SRT e terapia genica, insieme a diagnosi precoce e gestione immunologica mirata, rappresenta la traiettoria più solida per ottenere benefici funzionali duraturi nella malattia di Pompe, e potenzialmente di esempio per altre LSD.