Gli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide 1 nella malattia di Alzheimer tra aspettative e ripensamenti

ANNACHIARA CAGNIN

UOC Clinica neurologica, Azienda Ospedale-Università Padova.

Pervenuto il 4 febbraio 2026. Accettato il 2 marzo 2026.

Riassunto. Gli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide 1 (GLP-1 RA), come la semaglutide, sono farmaci indicati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e dell’obesità con potenziali effetti neuroprotettivi e di modulazione della neuroinfiammazione. Studi epidemiologici hanno dimostrato una riduzione del rischio di malattia di Alzheimer (AD) del 33% nei pazienti diabetici che assumevano GLP-1 RA, soprattutto se affetti da patologia dei piccoli vasi cerebrali. Tuttavia, i trial di fase 3 EVOKE ed EVOKE Plus non hanno dimostrato una efficacia di semaglutide orale nel modificare la progressione del declino cognitivo in pazienti con AD lieve, nonostante dati preliminari di un possibile effetto su alcuni biomarcatori di infiammazione e neurodegenerazione. Sono state proposte varie spiegazioni: errata scelta del timing di stadio di AD, scarsa rappresentanza di soggetti con malattia dei piccoli vasi cerebrali, non efficiente farmacocinetica (dose e via di somministrazione). I GLP-1 RA rimangono cruciali per una terapia personalizzata di prevenzione del declino cognitivo volta a modulare i rischi metabolici e proteggere il microcircolo cerebrale che sono importanti fattori di rischio modificabili di demenza.

Parole chiave. Demenza; diabete mellito di tipo 2; malattia di Alzheimer; metabolismo; semaglutide.

Glucagon-like peptide 1 receptor agonists in Alzheimer’s disease: between expectations and second thoughts.

Summary. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1 RA), such as semaglutide, are drugs indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus and obesity with potential neuroprotective and neuroinflammation-modulating effects. Epidemiological studies have shown a 33% reduction in the risk of Alzheimer’s disease (AD) in diabetic patients taking GLP-1 RA drugs, especially those with cerebral small vessel disease. However, the phase 3 EVOKE and EVOKE Plus trials did not demonstrate the efficacy of oral semaglutide in modifying the progression of cognitive decline in patients with mild AD, despite preliminary data suggesting a possible effect on a few biomarkers of inflammation and neurodegeneration. Various explanations have been proposed: incorrect timing of the stage of AD, poor sample size of subjects with small vessel disease, and inefficient drug pharmacokinetics (dose and route of administration). GLP-1 RA drugs remain crucial for personalized cognitive decline prevention therapy aimed at modulating metabolic risks and protecting cerebral microcirculation, which are important modifiable risk factors for dementia.

Key words. Alzheimer’s disease; dementia; metabolism; semaglutide; type 2 diabetes mellitus.

Introduzione

Gli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide 1 (GLP-1 RA), noti anche come analoghi delle incretine, sono una classe di farmaci che possiedono un ruolo cruciale nel mantenimento del controllo glicemico. Questa classe include farmaci classificati come agonisti del recettore dell’incretina (es. exenatide, liraglutide, lixisenatide e semaglutide).

La semaglutide, il primo farmaco approvato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DMT2) e dell’obesità, si distingue come un analogo del GLP-1 umano a lunga durata d’azione e ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli di glicemia e emoglobina glicata. Ha ottenuto l’approvazione per il trattamento del DMT2 negli Stati Uniti nel 2017 e in Europa nel 2018, nella formulazione sottocutanea a somministrazione settimanale. Successivamente è stata approvata una formulazione orale con un dosaggio giornaliero di 14 mg massimo. Nel 2021, la Food and Drug Administration ha ulteriormente approvato una dose sottocutanea come coadiuvante per la riduzione dell’apporto calorico in individui con obesità con almeno una comorbilità legata al peso. Nei primi giorni del 2026, l’European Medicine Agency ha espresso parere favorevole per nuove posologie di semaglutide in forma iniettiva sottocute per l’obesità e per l’uso nel trattamento della steatoepatite. Inoltre è stata accettata la modifica dell’aggiornamento del foglietto illustrativo per la semaglutide orale, riconoscendone i benefici sul sistema cardiovascolare.

L’interesse della neurologia per queste molecole risiede nel crescente riconoscimento dell’importanza dei fattori di rischio di demenza modificabili. Il ben noto report della Lancet Commission sulla prevenzione e il trattamento della demenza1, dedicato alla prevenzione primaria e secondaria del decadimento cognitivo, identifica 14 fattori di rischio il cui controllo può globalmente ridurre l’incidenza di demenza del 45%. Tra i fattori di rischio da trattare per modificare l’evoluzione o prevenire la demenza spiccano alcune patologie metaboliche tra cui DMT2, obesità e ipercolesterolemia legata alle lipoproteine a bassa densità. Con l’aumento della prevalenza di queste patologie, identificare interventi terapeutici in grado di mitigare il rischio di demenza associato al diabete, e patologie metaboliche correlate, è divenuta una priorità clinica e di sanità pubblica. Inoltre, mentre la ricerca si è storicamente concentrata su bersagli terapeutici come la proteina beta-amiloide, emerge con sempre maggiore chiarezza la necessità di esplorare meccanismi d’azione complementari, con un focus crescente sulla neuroinfiammazione, la neuroplasticità e l’integrità del microcircolo cerebrale.

Su queste premesse si è costruita la base di impianto della ricerca sull’utilizzo di semaglutide come potenziale modificatore della traiettoria del declino cognitivo nella malattia di Alzheimer (AD). Numerosi dati, derivanti da studi osservazionali e dagli outcome secondari di studi sperimentali su semaglutide nelle malattie metaboliche, hanno indicato che questa molecola è in grado di ridurre l’incidenza di demenza. Il passo successivo è stato quello di condurre studi specifici in soggetti con AD lieve in cui l’outcome primario era la modificazione della traiettoria di declino cognitivo in chi assumeva semaglutide rispetto al placebo. I risultati di questi studi non hanno confermato il potenziale beneficio di semaglutide in questi pazienti e la comunità scientifica si è domandata quali siano i motivi dei risultati discrepanti rispetto alla letteratura di partenza. In questa rassegna si fa il punto sulle possibili spiegazioni dei risultati negativi degli studi con semaglutide nel declino cognitivo.

Effetti multimodali sistemici e cerebrali dei GLP-1 RA

I GLP-1 RA agiscono legandosi a specifici recettori ampiamente distribuiti nel corpo, incluso il cervello2. I meccanismi d’azione principali includono:

■ Il controllo glicemico: stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β e inibiscono la secrezione di glucagone dalle cellule α del pancreas. Riducono anche la produzione epatica di glucosio, ritardano lo svuotamento gastrico e promuovono l’assorbimento di insulina nei tessuti periferici.

■ La regolazione dell’appetito e del peso: aumentano il senso di sazietà e regolano l’appetito agendo sui recettori localizzati nei centri ipotalamici della sazietà. Ciò contribuisce alla perdita di peso, alla riduzione della steatosi epatica e all’aumento della lipolisi.

■ Gli effetti pleiotropici: riduzione dell’insulino-resistenza, miglioramento dei profili lipidici attivando una via di segnalazione intrinseca intestino-fegato, riduzione dell’infiammazione della parete del microcircolo.

A livello del sistema nervoso centrale, i recettori del GLP-1 sono espressi in varie regioni cerebrali, tra cui la corteccia frontale, l’ippocampo, la substantia nigra e il cervelletto. Una distribuzione particolarmente elevata di recettori di GLP-1 è stata rilevata nell’ipotalamo. Studi preclinici in roditori hanno dimostrato la presenza di semaglutide nell’ipotalamo con un passaggio dal sangue al parenchima cerebrale attraverso le fenestrazioni dei capillari. Recettori di GLP-1 sono presenti anche in cellule non neuronali (oligodendrociti e astrociti) e sulla parete dei vasi (endotelio e muscolo liscio). I potenziali effetti neuroprotettivi dei GLP-1 RA sono complessi e non ancora del tutto compresi; tuttavia, includono meccanismi di mitigazione della neuroinfiammazione, riduzione dello stress ossidativo, potenziamento della neurogenesi e della plasticità neuronale. È stata anche ipotizzata un’azione neuroprotettiva intrinseca di semaglutide sui neuroni ippocampali. Lo studio di Canário3 ha utilizzato la risonanza magnetica funzionale cerebrale per esaminare i pattern di attività ippocampale durante un compito di memoria episodica in pazienti con DMT2 e in controlli sani: i risultati hanno dimostrato che questi pazienti, anche in assenza di un decadimento cognitivo, presentavano una riorganizzazione funzionale del network neuronale ippocampale, caratterizzata da una iper-attivazione nell’ippocampo posteriore e una ridotta attivazione nell’ippocampo anteriore. La ridotta attivazione nell’ippocampo anteriore è risultata negativamente correlata con i livelli di GLP-1 in situ, suggerendo che questo neuropeptide endogeno svolga un’azione neuroprotettiva intrinseca.

GLP-1 RA e prevenzione del declino cognitivo

Sulla scorta dei risultati degli studi preclinici di efficacia multimodale sistemica e cerebrale dei GLP-1 RA, è stata studiata l’associazione tra l’uso di questi farmaci e l’incidenza di decadimento cognitivo.

Lo studio di Tang4 ha fornito dati del mondo reale sull’associazione tra l’uso di GLP-1 RA e il rischio di AD e altre demenze correlate, in pazienti con DMT2, confrontando l’incidenza di demenza in pazienti che iniziavano un trattamento con GLP-1 RA rispetto ad altri che assumevano due classi alternative di farmaci ipoglicemizzanti. Utilizzando una metodologia di emulazione di trial, i ricercatori hanno analizzato i dati delle cartelle cliniche elettroniche di ampi database di real-world per simulare un trial clinico randomizzato, confrontando coorti di pazienti affetti da DMT2 con differenti classi di farmaci antidiabetici. I risultati principali dello studio hanno dimostrato che la terapia con GLP-1 RA era associata a una riduzione statisticamente significativa del rischio di sviluppare AD del 33% rispetto ai classici farmaci antidiabetici (hazard ratio 0,67; intervallo di confidenza 95%, 0,47-0,96) in un periodo di follow-up di circa 3 anni. L’analisi ha anche evidenziato un chiaro gradiente di beneficio per i GLP-1 RA, direttamente proporzionale al carico di rischio cerebro-vascolare, identificando i pazienti con DMT2 e patologia dei piccoli vasi cerebrali (CSVD) come il sottogruppo a più alta priorità per questi interventi neuroprotettivi. Infatti, i pazienti con malattia cardiovascolare e cerebrovascolare hanno mostrato la riduzione del rischio assoluto più sostanziale. In sintesi, questo studio ha supportato il potenziale di GLP-1 RA come strategia preventiva per le demenze correlate alla AD in popolazioni selezionate di pazienti con DMT2 e patologia cerebrovascolare.

Le evidenze da studi preclinici e epidemiologici in coorti di soggetti con DMT2 hanno suggerito un ruolo potenziale dei GLP-1 RA non solo per la gestione del diabete, ma anche come frontiera promettente per lo sviluppo di strategie volte a prevenire o rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative, aprendo la strada a interventi terapeutici più personalizzati ed efficaci.

Gli studi clinici con semaglutide nella malattia di Alzheimer

La ricerca di potenziali meccanismi disease-modifying nella AD si è storicamente concentrata su target molecolari che rappresentano il core biologico della patologia, come la proteina beta-amiloide. Tuttavia, la complessa fisiopatologia della AD include molteplici processi patologici e le sperimentazioni cliniche riconoscono l’importanza di modulare anche altre vie patogenetiche oltre a quella dell’amiloide. Nel report annuale di Cummings5 sulla pipeline attiva dei nuovi farmaci per AD, sono stati elencati studi di fase 1 e 2 con 15 differenti target biologici (neuromodulazione, sinaptogenesi, autoimmunità, integrità della barriera emato-encefalica, ecc.). Emerge, con sempre maggiore chiarezza, la necessità di esplorare meccanismi d’azione complementari, con un focus crescente sulla neuroinfiammazione, la neuroplasticità e l’integrità del microcircolo cerebrale. Da queste premesse sono stati ideati studi clinici di fase 3 che hanno utilizzato la semaglutide per i suoi effetti multimodali su processi fisiopatologici coinvolti nella patogenesi della AD.

EVOKE (NCT04777396) e EVOKE Plus (NCT04777409) sono due studi clinici randomizzati in doppio cieco a gruppi paralleli e controllati con placebo, con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza della semaglutide orale (14 mg/die) in pazienti con AD lieve. Gli studi EVOKE e EVOKE Plus hanno reclutato e randomizzato circa 3800 partecipanti e rappresentano i primi studi sperimentali su larga scala che hanno valutato il potenziale di semaglutide orale di modificare la traiettoria di progressione della AD, in fase iniziale con meccanismi diversi dalla clearance dell’amiloide6.

Sebbene i due studi abbiano un disegno identico, esiste una differenza fondamentale: lo studio EVOKE Plus permetteva specificatamente l’inclusione di pazienti con evidenza di CSVD. In entrambi gli studi i criteri di reclutamento prevedevano la presenza di AD in fase lieve (Mini-Mental State Examination ≥22) accertata con diagnosi biologica (con esame del liquor o tomografia a emissione di positroni con tracciante di amiloide). Per lo studio EVOKE Plus, invece, era possibile reclutare anche il paziente con comorbilità cerebrovascolare, intesa come presenza di più di un infarto lacunare o alterazione della sostanza bianca cerebrale diffusa, fino ad un 20% dei partecipanti. Tuttavia, al termine del reclutamento, solo nel 2,8% dei pazienti reclutati in EVOKE Plus era presente CSVD.

In questi studi l’endpoint primario era la variazione a 2 anni rispetto al basale del punteggio alla scala Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes, una scala clinica che fornisce una misura globale cognitiva e funzionale. Sono stati considerati outcome esplorativi le variazioni di biomarcatori plasmatici e liquorali di neuroinfiammazione (tra cui proteina acida fibrillare gliale, sTREM2 [recettore in forma solubile di attivazione espresso sulle cellule mieloidi 2], proteina C-reattiva ad alta sensibilità [hs-CRP]), neurodegenerazione (neurofilamenti a catena leggera e p-tau181), amiloidopatia e integrità vascolare (rapporto albumina liquido cerebrospinale/siero). Al termine dei due anni l’85% dei partecipanti aveva completato lo studio, senza uno sbilanciamento significativo fra braccio in trattamento e placebo per i due studi.

Al congresso Clinical Trials on Alzheimer’s Disease di San Diego, a dicembre 2025, sono stati comunicati i risultati delle prime analisi alla conclusione dei due trial e con grande disappunto si è appreso che il trattamento con semaglutide orale non ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo nel rallentare il declino cognitivo e funzionale misurato tramite la scala Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes, nonostante siano state osservate modificazioni significative di hs-CRP e più modesta di alcuni biomarcatori liquorali tipici della AD. In particolare, i biomarcatori liquorali di neurodegenerazione hanno subito una riduzione inferiore del 10% nel gruppo in semaglutide dopo trattamento rispetto al placebo. Sebbene le modifiche dei livelli liquorali di biomarkers di neurodegenerazione siano risultate statisticamente significative, questi cambiamenti non si sono tradotti in un’efficacia clinica. A livello plasmatico, il pannello di biomarcatori associati alla AD non ha mostrato modificazioni sostanziali, mentre il decremento significativo di hs-CRP rimarca un potenziale effetto antinfiammatorio periferico, già noto in precedenti studi in popolazioni con diabete.

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto per la semaglutide in altre indicazioni terapeutiche e non ci sono stati effetti collaterali seri nonostante la popolazione di questo studio fosse anziana e relativamente fragile. A causa della mancanza di efficacia clinica nel periodo dello studio di due anni, Novo Nordisk ha deciso di interrompere la fase di estensione di un anno, originariamente prevista per entrambi gli studi.

Nonostante la delusione per i risultati negativi di questi due studi, l’interpretazione di questi dati offre degli spunti di riflessione per le prospettive di ricerca future. Una delle considerazioni riguarda la selezione dei pazienti e in particolare la diagnosi di AD in una fase già clinicamente evidente (seppure in fase lieve) e la sostanziale assenza di comorbilità cerebrovascolare (il 97% della popolazione di EVOKE Plus era senza CSVD). Per il primo punto ci si pone l’interrogativo se l’efficacia dell’intervento di semaglutide possa essere più evidente in una fase preclinica (riduzione del rischio di manifestare un deficit cognitivo) piuttosto che in stadi già sintomatici (riduzione del rischio di progressione). I dati epidemiologici che mostravano un minor rischio di incidenza di demenza nei pazienti diabetici suggeriscono un potenziale nella prevenzione primaria e secondaria rispetto al manifestarsi di declino cognitivo, piuttosto che un’azione disease-modifying, di modulazione della traiettoria di malattia, una volta che questa sia biologicamente e clinicamente manifesta. Una diversa “finestra di intervento” potrebbe essere la chiave di volta per comprendere i risultati contrastanti dei dati epidemiologici degli studi osservazionali e lo studio di semaglutide specifico per soggetti con AD lieve, ma già clinicamente evidente.

Il secondo aspetto tiene conto di una possibile maggiore efficacia quando è presente una comorbilità vascolare, come rilevato dalla stratificazione dei pazienti con DMT2 negli studi di real-world, e assente in EVOKE o molto limitata in EVOKE Plus. È possibile ipotizzare, inoltre, che l’eziologia predominante della demenza nei pazienti diabetici non sia necessariamente amiloide-relata e che quindi le popolazioni degli studi EVOKE/EVOKE Plus siano intrinsecamente e biologicamente diverse rispetto a quelle degli studi di semaglutide sui diabetici. Il carico cerebrovascolare determinato con risonanza magnetica nucleare cerebrale rappresenta solo la punta dell’iceberg di un danno vascolare microstrutturale (reattività arteriolare, alterazione capillare), dimostrato chiaramente nei pazienti con fattori di rischio metabolico, e solo in parte nella AD. Un differente carico di malattia biologica amiloide-relata e l’assenza di componente cerebrovascolare potrebbero spiegare i risultati negativi di semaglutide nella AD rispetto alla popolazione con diabete.

Infine, è stata presa in considerazione l’ipotesi che semaglutide in formulazione orale e al dosaggio usato nello studio non fosse in grado di raggiungere concentrazioni sufficienti nel cervello rispetto alla formulazione iniettabile. La concentrazione liquorale di semaglutide rappresentava una frazione minima di quella plasmatica e non ci sono dati a disposizione per ipotizzare se questi livelli siano adeguati ad avviare un processo farmacodinamico efficiente a livello cerebrale. Infatti, gli studi EVOKE di fase 3 non erano stati preceduti da studi di fase 2 in cui valutare in maniera precisa aspetti di farmacocinetica e farmacodinamica.

È molto attesa la pubblicazione dei dati bioumorali liquorali e plasmatici che potrebbero rispondere alla domanda se la mancata efficacia di semaglutide sull’outcome clinico primario dipenda da un mancato o non efficiente engagement del target fisiopatologico. Oppure, se le modifiche bioumorali siano presenti, ma tardive rispetto alla cascata degli eventi fisiopatologici.

I risultati di questi studi nulla tolgono alla potenzialità dell’utilizzo di semaglutide come parte di una terapia personalizzata nella modulazione del rischio di decadimento cognitivo in pazienti con alto profilo di rischio metabolico, che rimangono importanti fattori modificabili nelle fasi intermedie della vita. Sempre in questo scenario, i dati di sicurezza di semaglutide in una popolazione anziana e relativamente fragile come quella reclutata nello studio EVOKE, confortano il clinico nel suo utilizzo, per le indicazioni già note, anche in questo target di popolazione.




Conflitto di interessi: l’autrice ha percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico-scientifico.

Acknowledgments: questa pubblicazione è stata realizzata con il contributo non condizionante di Novo Nordisk S.p.a.

Bibliografia

1. Livingston G, Huntley J, Liu KY, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet Standing Commission. Lancet 2024;404:572-628. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0

2. Meca AD, Boboc IKS, Mititelu-Tartau L, Bogdan M. Unlocking the potential: semaglutide’s impact on Alzheimer’s and Parkinson’s disease in animal models. Curr Issues Mol Biol 2024;46:5929-49. https://doi.org/10.3390/cimb46060354

3. Canário NS, Crisóstomo J, Moreno C, et al. Functional reorganization of memory processing in the hippocampus is associated with neuroprotective GLP-1 levels in type 2 diabetes. Heliyon 2024;10:e27412. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27412

4. Tang H, Donahoo WT, DeKosky ST, et al. GLP-1RA and SGLT2i medications for type 2 diabetes and Alzheimer disease and related dementias. JAMA Neurol 2025:e250353. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.0353

5. Cummings JL, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2025. Alzheimer’s Dement (NY) 2025;11:e70098. https://doi.org/10.1002/trc2.70098

6. Scheltens P, Atri A, Feldman HH, et al. Baseline characteristics from EVOKE and EVOKE+: two phase 3 randomized placebo-controlled trials of semaglutide in participants with early-stage symptomatic Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement (NY) 2026;12:e70200. https://doi.org/10.1002/trc2.70200